Pemodelan adalah arah ketiga, setelah eksperimen dan analisis, dalam desain obat yang efektif. Ini secara signifikan memperluas kemampuan kombinatorial peneliti dalam perkembangan inovatif. Dengan eksperimen yang berkepanjangan, pemodelan memungkinkan Anda untuk mempercepat saat memperoleh hasil dan mempersempit rentang opsi yang diteliti.
Model takaran instrumental memungkinkan Anda menggunakan alat ini tanpa persiapan tambahan dalam kerja praktik pembuatan obat.
Terbatasnya penggunaan pemodelan karena kurangnya kemampuan manufaktur dalam penggunaan praktis. Berikut ini adalah model pengeluaran yang didasarkan pada karya Robert Palmer. Model dasar dilengkapi dengan fungsionalitas dan antarmuka baru, dan juga diformalkan sebagai alat.
Model distribusi obat PK / PD sedang dikembangkan untuk mempelajari efek biologisnya, dinilai dari derajat perubahan penanda paling sensitif, yang terlibat dalam mekanisme kerja obat.
Pembentukan model didasarkan pada deskripsi farmakokinetik (adsorpsi, distribusi dan eliminasi) dan farmakodinamik (hubungan antara konsentrasi dan pengaruhnya terhadap penanda) karakteristik zat.
Dengan menggunakan model PK / PD, dimungkinkan untuk menentukan dosis yang akan menyebabkan efek biologis minimum (MBE) obat, dan oleh karena itu, kemungkinan dosis awal obat tersebut.
Model tersebut menyajikan DrugTEST berdasarkan mekanisme aksi berikut: substansi subAN mengikat target molekul target , membentuk stCOM kompleks . Biomarker adalah MAKA (target hunian): jumlah target relatif , terkait subAN .
Model ini dibangun menggunakan komponen perpustakaan BioChem SystemModeler .
Model ini mencakup dua kompartemen (dengan volume konstan):
- dasar - kompartemen tempat reaksi utama berlangsung;
- berikutnya - kompartemen yang terlibat dalam pengikatan non-spesifik atau redistribusi obat.
Diagram model
Untuk mendeskripsikan farmakokinetik subAN , data berikut dimasukkan:
- dengan kecepatan kemunculan subAN di kompartemen dasar ;
- untuk penghapusan subAN dengan penghapusan langsung dan mengikat target dengan degradasi berikutnya.
The farmakodinamik dari Suban yang dijelaskan oleh reaksi sintesis sasaran, degradasi dan sasaran yang mengikat .
Ciri-ciri reaksi kimia (koefisien stoikiometri, laju), konsentrasi substrat dan reagen diatur melalui parameter yang bergantung pada input dan independen.
Dalam model ini, laju reaksi dijelaskan oleh parameter yang dimasukkan oleh pengguna, termasuk:
ke l untuk reaksi subAN-> elim_subAN ;
kint untuk reaksi stBIN-> deg_complex ;
ksyn untuk reaksi fusi target ;
kdeg untuk react target-> deg_target .
Mari kita lihat bagaimana model itu bekerja. Untuk menyederhanakan penyajian model, kami mengasumsikan bahwa reaksi pengikatan utama zat aktif dengan molekul target terjadi dalam plasma darah.
Mari membentuk sinyal masukan . Jelas bahwa kecepatan munculnya subAN di kompartemen dasar tergantung pada dosis total obat ( dosis ) dan cara pemberian.
Untuk infus intravena, atur waktunya ( infusT ). Kemudian tingkat kemunculan obat dalam plasma selama periode infus akan ( dosis / infusT ).
Oleh karena itu, kami membentuk sinyal masukan dengan mendefinisikan fungsi sepotong-sepotong yang memiliki nilai dosis / infus T ke infusTmin dan 0 sebaliknya.
Mari pilih data tertentu dan simulasikan modelnya.
Mari kita pertimbangkan dinamika konsentrasi materi dan target dalam plasma.
Grafik menunjukkan bahwa konsentrasi obat yang diberikan dalam plasma segera mencapai puncaknya, kemudian menurun secara nonlinier sebagai akibat dari distribusi dan eliminasi zat. Konsentrasi molekul target bebas berkurang dengan mengikat zat, dan kemudian perlahan kembali ke tingkat awal seiring dengan berkurangnya jumlah zat.
Perhitungan efek biologis minimum . Sebagai MBE, kami mengambil 10% TO . Kemudian menentukan dosis awal yang dianjurkan adalah mencari dosis subAN yang akan memberikan 10% TO .
Mari kita perkirakan beban target maksimum dalam contoh yang diberikan.
Beban target maksimum hampir 97%. Ini jauh lebih tinggi dari target 10%, yaitu. dosis 20 mg terlalu tinggi.
Pemilihan dosis . Mari kita tentukan konsentrasi terendah di mana MBE akan diamati, terkait dengan hunian maksimum target (dengan minimum pada grafik). Untuk melakukan ini, kami membuat grafik ketergantungan TO maksimum pada dosis yang digunakan dari 0 hingga 100 mg. Karena efek maksimum diamati pada jam-jam pertama aplikasi, kami mensimulasikan model selama 6 jam.
Mari buat tabel simulasi untuk setiap dosis.
Kami membuat grafik ketergantungan TO maksimum pada dosis yang dipelajari.
Interpolasi data, kami mendapatkan dosis minimum, respons maksimum yang sesuai dengan 10% TO: 0,327698.
Untuk memahami bagaimana reaksi akan dilanjutkan dengan parameter lain dari sinyal input dan model itu sendiri, Anda dapat membuat struktur interaktif .
Ini akan memungkinkan Anda untuk mengevaluasi perubahan dalam sinyal keluaran saat Anda memvariasikan parameter. Misalnya, gambar pertama menunjukkan hasil untuk data awal, gambar kedua: hasil bila dosis diubah menjadi 4; pada ketiga - hasil ketika mengubah parameter model (volume kompartemen dan konsentrasi molekul target):
Model seperti itu dapat secara sederhana diadaptasi untuk berbagai proses biokimia yang terjadi di jaringan dan organ tubuh dan diformalkan sebagai alat (model).